寵物外用抗微生物藥藥效評(píng)價(jià)試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

（一）定義與目的  

寵物（犬、貓等）外用抗微生物藥是指治療寵物皮膚（或耳）的細(xì)菌感染、真菌感染或細(xì)菌真菌混合感染的外用抗微生物藥。寵物外用抗微生物藥藥效評(píng)價(jià)試驗(yàn)是寵物外用抗微生物藥的劑量確定試驗(yàn)，也稱Ⅱ期臨床試驗(yàn)，目的是通過(guò)觀察不同劑量的受試藥物對(duì)適應(yīng)癥的抗微生物效果，確定受試藥物的治療作用和劑量。

（二）適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于治療寵物皮膚細(xì)菌和真菌的外用抗微生物藥。一般應(yīng)采用人工誘發(fā)感染病例，條件不允許時(shí)可選擇自然感染病例，按每種適應(yīng)癥分別進(jìn)行試驗(yàn)。

二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（一）試驗(yàn)動(dòng)物

1.品種：應(yīng)與受試藥物擬用的動(dòng)物相同，品種不限，注明動(dòng)物品種、體型、體重、性別和年齡。避免使用可能過(guò)敏或中毒的動(dòng)物。一般應(yīng)為成年動(dòng)物，若藥物擬用于幼齡動(dòng)物，則需要選擇幼齡動(dòng)物。

2.來(lái)源：選用人工誘發(fā)感染時(shí)，應(yīng)選用健康動(dòng)物，從有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資質(zhì)證明的飼養(yǎng)單位購(gòu)買。如果沒(méi)有資質(zhì)證明，動(dòng)物應(yīng)來(lái)源清楚，并經(jīng)檢疫合格后才能用于試驗(yàn)。選用符合受試藥物目標(biāo)適應(yīng)癥的自然感染病例，應(yīng)來(lái)源清楚，飼養(yǎng)規(guī)范，動(dòng)物主人能較好執(zhí)行臨床獸醫(yī)醫(yī)囑。

3.數(shù)量：采用人工誘發(fā)感染，每組不少于10只；選用自然感染病例，每組不少于30只。

4.動(dòng)物選擇標(biāo)準(zhǔn)

（1）人工誘發(fā)感染病例：選用健康成年動(dòng)物，用人工接種致病微生物的方法引起皮膚（或耳）的炎癥，觀察用藥前后病變情況。

（2）自然感染病例：試驗(yàn)前制定試驗(yàn)動(dòng)物的選擇標(biāo)準(zhǔn)，注明其品種、體型、體重、性別和年齡，應(yīng)檢查試驗(yàn)動(dòng)物的血液常規(guī)和血糖值。試驗(yàn)前2周內(nèi)用過(guò)藥物的動(dòng)物、患過(guò)傳染病和過(guò)敏癥的動(dòng)物、白細(xì)胞總數(shù)低于正常值范圍的動(dòng)物和空腹血糖值高于正常值范圍的動(dòng)物，均不應(yīng)入選。

對(duì)于自然感染病例，臨床觀察確定患部的炎癥狀況后，應(yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查，確定皮膚（或耳）病的主要致病菌（細(xì)菌、真菌或細(xì)菌與真菌混合感染）的種類；觀察并記錄靶動(dòng)物患部炎癥狀況，如紅疹、皮屑、脫毛、斷毛、無(wú)毛、膿疹、干濕度等。通過(guò)微生物學(xué)分離培養(yǎng)技術(shù)分離致病菌，并進(jìn)行相應(yīng)的微生物學(xué)鑒定，細(xì)菌分離陽(yáng)性率達(dá)到80％以上。

對(duì)于患瘙癢的動(dòng)物，必須采取有效措施防止靶動(dòng)物啃咬或舔患部。

5.病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)：使用受試藥物不足推薦給藥療程的動(dòng)物、因伴發(fā)其他疾病而需要聯(lián)合用藥、或中斷治療的動(dòng)物，均應(yīng)予以淘汰。

（二）試驗(yàn)藥物

1.受試藥物：受試藥物應(yīng)與擬上市的制劑完全一致，有完整的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有合乎規(guī)定格式的說(shuō)明書。受試藥物應(yīng)來(lái)源于同一批號(hào)，由申報(bào)單位自行研制并在GMP驗(yàn)收合格的車間生產(chǎn)的樣品，并提供中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或農(nóng)業(yè)部認(rèn)定的其他獸藥檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品檢驗(yàn)合格報(bào)告。

2.對(duì)照藥物：對(duì)照藥物應(yīng)當(dāng)是已經(jīng)在我國(guó)批準(zhǔn)上市，與受試藥物作用相似、適應(yīng)癥相同的藥物。由申報(bào)單位提供，并提供中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或農(nóng)業(yè)部認(rèn)定的其他獸藥檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品檢驗(yàn)合格報(bào)告。

（三）給藥方案

按照受試藥物擬在臨床推薦的給藥方案給藥，包括給藥方法、給藥劑量、多次給藥的給藥間隔時(shí)間和療程等。對(duì)照藥物應(yīng)嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的說(shuō)明書給藥。

（四）試驗(yàn)周期

按照受試藥物的適應(yīng)癥與用藥說(shuō)明，根據(jù)癥狀的變化情況給藥；試驗(yàn)用藥的時(shí)間至少為推薦的用藥時(shí)間。

對(duì)于自然感染病例，停藥后7天內(nèi)至少隨訪1次。

（五）試驗(yàn)分組

1.選用人工誘發(fā)感染，單方制劑試驗(yàn)要求分成以下六組：

（1）空白對(duì)照（不感染不給藥）組；

（2）感染不給藥組（陰性對(duì)照組）；

（3）受試藥物推薦劑量加倍組；

（4）受試藥物推薦劑量組；

（5）受試藥物推薦劑量減半組；

（6）藥物對(duì)照組（陽(yáng)性對(duì)照組）。

2.選用自然感染病例，單方制劑試驗(yàn)要求分成以下五組：

（1）空白對(duì)照（不給藥）組；

（2）受試藥物推薦劑量加倍組；

（3）受試藥物推薦劑量組；

（4）受試藥物推薦劑量減半組；

（5）藥物對(duì)照組（陽(yáng)性對(duì)照組）。

3.如為復(fù)方制劑還應(yīng)增設(shè)單個(gè)藥物的推薦劑量組。

（六）觀察指標(biāo)

詳細(xì)觀察并記錄試驗(yàn)開(kāi)始前、試驗(yàn)開(kāi)始后、給藥過(guò)程中和停藥后各個(gè)階段受試動(dòng)物的生理狀態(tài)、臨床癥狀以及臨床癥狀的發(fā)生、發(fā)展、消失和轉(zhuǎn)歸情況；并按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)檢測(cè)必要的血液常規(guī)指標(biāo)和生化指標(biāo)；檢測(cè)與皮膚（或耳）抗菌效果有關(guān)的指標(biāo)，并盡量使用定量指標(biāo)來(lái)評(píng)估藥效。

1.臨床全身檢查

問(wèn)診：對(duì)于自然發(fā)病的病例，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行問(wèn)診；記錄發(fā)病時(shí)間、病程、是否用藥（已經(jīng)用過(guò)藥物的動(dòng)物被淘汰）；試驗(yàn)動(dòng)物是否患過(guò)其他疾病，尤其是傳染病和過(guò)敏癥的動(dòng)物應(yīng)被淘汰。

視診：試驗(yàn)動(dòng)物的鼻頭的顏色和干濕度、眼分泌物的多少、是否過(guò)度消瘦、皮膚病變部位、有無(wú)抽搐、可視粘膜的顏色等。

觸診：皮膚患部的基本情況，是否疼痛等。

聽(tīng)診：呼吸數(shù)與節(jié)律、心搏數(shù)與心律等。

嗅診：皮膚患部是否有異味。

2.局部檢查

皮膚患部：紅疹的數(shù)量、膿疹的數(shù)量、皮屑的多少、脫毛程度、斷毛情況、患部是否無(wú)毛、患部的干濕度等。

耳部：耳垢的顏色和數(shù)量、耳道分泌物的多少和干濕度、耳道是否有異味。

3.皮膚刮片檢查

根據(jù)受試藥物的使用說(shuō)明，如果需要做皮膚細(xì)胞學(xué)檢查的，應(yīng)進(jìn)行皮膚刮片的細(xì)胞學(xué)檢查。

4.皮膚（或耳）主要致病微生物的檢查

在給藥前、給藥中和療程結(jié)束后，至少進(jìn)行三次致病細(xì)菌（或真菌）的分離鑒定。

（七）統(tǒng)計(jì)分析

選擇合適的統(tǒng)計(jì)分析程序，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。將受試藥物組間、受試藥物組與對(duì)照組（空白對(duì)照組、藥物對(duì)照組或感染不給藥組）進(jìn)行顯著性比較，確定受試藥物的治療效果及其劑量。

（八）結(jié)果評(píng)價(jià)

動(dòng)物的臨床藥效試驗(yàn)結(jié)果按下列標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)：

1.治愈：用藥后，皮膚（或耳）的致病細(xì)菌（或真菌）的分離轉(zhuǎn)陰率≥95%，同時(shí)炎性分泌物顯著消失，患部無(wú)異味，紅疹、皮屑、膿疹等顯著消失，瘙癢癥狀顯著消失。

2.顯效：用藥后，皮膚（或耳）的致病細(xì)菌（或真菌）的分離轉(zhuǎn)陰率≥80%，同時(shí)炎性分泌物明顯消失，患部無(wú)異味，紅疹、皮屑、膿疹等明顯消失，瘙癢癥狀明顯消失。

3.有效：用藥后，皮膚（或耳）的致病細(xì)菌（或真菌）的分離轉(zhuǎn)陰率≥60%，同時(shí)炎性分泌物有所減少，患部基本無(wú)異味，紅疹、皮屑、膿疹等有所減少，瘙癢癥狀有所減輕。

4.無(wú)效：用藥后，皮膚（或耳部）的致病細(xì)菌（或真菌）的分離轉(zhuǎn)陰率<60%，同時(shí)炎性分泌物依然存在，患部仍有異味，紅疹、皮屑、膿疹等未見(jiàn)減少，患部仍有明顯的瘙癢癥狀。

三、試驗(yàn)報(bào)告

為公正、科學(xué)地評(píng)價(jià)藥物療效，對(duì)試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容做如下要求：

1.試驗(yàn)?zāi)康摹?/span>

2.試驗(yàn)時(shí)間與地點(diǎn)。

3.試驗(yàn)設(shè)計(jì)者、負(fù)責(zé)人、參加者姓名和電子郵箱。

4.對(duì)照藥物需注明獸藥名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)和用法與用量。受試藥物需注明獸藥名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、生產(chǎn)日期和生產(chǎn)批號(hào)等。

5.總結(jié)評(píng)價(jià)該藥物的療效，確認(rèn)受試藥物的適應(yīng)癥、推薦劑量、給藥方法、給藥次數(shù)和給藥間隔等。

6.試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)有詳細(xì)的試驗(yàn)原始記錄。原始資料保存處、聯(lián)系人、電話。

7.試驗(yàn)單位（加蓋公章）。

來(lái)源：獸藥評(píng)審中心

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