一 潔凈區(qū)的設計應當符合相應的潔凈度要求,包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。 

二 無菌獸藥生產所需的潔凈區(qū)可分為以下 4 個級別:

A 級:高風險操作區(qū),如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域,應當用單向流操作臺( 罩) 維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。 單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域應當均勻送風,風速為 0. 45 m / s,不均勻度不超過±20%(指導值) 。 應當有數據證明單向流的狀態(tài)并經過驗證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內,可使用較低的風速。

B 級:指無菌配制和灌裝等高風險操作 A 級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C 級和 D 級:指無菌獸藥生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表:

注:

(1)A 級潔凈區(qū)( 靜態(tài)和動態(tài)) 、B 級潔凈區(qū)( 靜態(tài)) 空氣懸浮粒子的級別為 ISO 5,以≥0. 5μm 的懸浮粒子為限度標準。 B 級潔凈區(qū)(動態(tài)) 的空氣懸浮粒子的級別為 ISO 7。 對于 C 級潔凈區(qū)(靜態(tài)和動態(tài)) 而言,空氣懸浮粒子的級別分別為 ISO 7 和 ISO 8。對于 D 級潔凈區(qū)(靜態(tài))空氣懸浮粒子的級別為 ISO 8。 測試方法可參照 ISO 14644-1。

(2)在確認級別時,應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器,避免≥5. 0μm 懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。 在單向流系統(tǒng)中,應當采用等動力學的取樣頭。

(3)動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行,證明達到動態(tài)的潔凈度級別,但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。 

三 應當按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測:

(一)根據潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結果及風險評估,確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。

(二) 在關鍵操作的全過程中,包括設備組裝操作,應當對 A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。 生產過程中的污染( 如活生物) 可能損壞塵埃粒子計數器時,應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。 A 級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量,應能及時發(fā)現所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。 灌裝或分裝時,由于產品本身產生粒子或液滴,允許灌裝點≥5. 0μm 的懸浮粒子出現不符合標準的情況。

(三) 在 B 級潔凈區(qū)可采用與 A 級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。 可根據 B 級潔凈區(qū)對相鄰 A 級潔凈區(qū)的影響程度,調整采樣頻率和采樣量。

(四)懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。

(五)日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。

(六)在 A 級潔凈區(qū)和 B 級潔凈區(qū),連續(xù)或有規(guī)律地出現少量≥5. 0μm 的懸浮粒子時,應當進行調查。

(七)生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場并經 15 ~ 20分鐘(指導值)自凈后,潔凈區(qū)的懸浮粒子應當達到表中的“靜態(tài)”標準。

(八)應當按照質量風險管理的原則對 C 級潔凈區(qū)和 D 級潔凈區(qū)(必要時)進行動態(tài)監(jiān)測。 監(jiān)控要求、警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定,但自凈時間應當達到規(guī)定要求。

(九)應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數,這些參數不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。

四 應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測,評估無菌生產的微生物狀況。 監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法) 等。 動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。 成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結果。

對表面和操作人員的監(jiān)測,應當在關鍵操作完成后進行。 在正常的生產操作監(jiān)測外,可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。

潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準如下:

注:

(1)表中各數值均為平均值。

(2)單個沉降碟的暴露時間可以少于 4 小時,同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數。 

五 應當制定適當的懸浮粒子與微生物監(jiān)測警戒限度和糾偏限度。 操作規(guī)程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。

六 無菌獸藥的生產操作環(huán)境可參照表格中的示例進行選擇。

潔凈度級別及最終滅菌產品生產操作示例

C 級背景下的局部 A 級：

大容量(≥50 毫升)靜脈注射劑(含非 PVC 多層共擠膜)的灌封;容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒后方可密封的高污染風險產品的灌裝(或灌封)

C 級：

大容量非靜脈注射劑、小容量注射劑、注入劑和眼用制劑等產品的稀配、過濾、灌裝(或灌封);容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制的高污染風險產品的配制和過濾;直接接觸獸藥的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境

D 級

軋蓋;灌裝前物料的準備;大容量非靜脈注射劑、小容量注射劑、乳房注入劑、子宮注入劑和眼用制劑等產品的配制(指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配)和過濾;直接接觸獸藥的包裝材料和器具的最后一次精洗

B 級背景下的A 級

注射劑、注入劑等產品處于未完全密封(1)狀態(tài)下的操作和轉運,如產品灌裝(或灌封)、分裝、壓塞、軋蓋(2) 等;注射劑、注入劑等藥液或產品灌裝前無法除菌過濾的配制;直接接觸獸藥的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放;無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝

B 級

注射劑、注入劑等產品處于未完全密封(1) 狀態(tài)下置于完全密封容器內的轉運

C 級

注射劑、注入劑等藥液或產品灌裝前可除菌過濾的配制、過濾;直接接觸獸藥的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放

D 級 直接接觸獸藥的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌

注:

(1)軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態(tài)。

(2)根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素,軋蓋操作可選擇在 C 級或 D 級背景下的 A 級送風環(huán)境中進行。 A 級送風環(huán)境應當至少符合 A 級區(qū)的靜態(tài)要求。

文章來源：農業(yè)農村部網站