獸用化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

獸用化學(xué)藥物的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的性質(zhì)，通過對(duì)原料藥和制劑在不同條件（如溫度、濕度、光照等）下穩(wěn)定性的研究，掌握獸藥質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，為獸藥的生產(chǎn)、包裝、運(yùn)輸、貯存條件和有效期的確定提供依據(jù)，以確保臨床用藥的安全性和臨床療效。

穩(wěn)定性研究是獸藥質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一，與獸藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立緊密相關(guān)。穩(wěn)定性研究具有階段性特點(diǎn)，貫穿獸藥研究與開發(fā)全的過程，一般始于獸藥的臨床前研究，在獸藥臨床研究期間和上市后還應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

本文為一般性原則，具體的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)應(yīng)遵循具體問題具體分析的原則。

二、穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要求

穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型的特點(diǎn)和具體的處方及工藝條件進(jìn)行。

穩(wěn)定性研究包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)。原料藥需進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)；制劑需進(jìn)行影響因素試驗(yàn)中的光照試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)。

（一）樣品的批次和規(guī)模

影響因素試驗(yàn)采用1批樣品進(jìn)行，加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)均采用3批樣品進(jìn)行。穩(wěn)定性研究應(yīng)采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與最終生產(chǎn)規(guī)模一致；藥物制劑的處方、制備工藝、設(shè)備也應(yīng)與最終生產(chǎn)規(guī)模一致。

穩(wěn)定性研究中，原料藥的批量應(yīng)達(dá)到中試規(guī)模的要求；質(zhì)量應(yīng)既代表臨床前研究的質(zhì)量，又能代表臨床研究以及規(guī)模生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)量。口服固體制劑如片劑、膠囊劑應(yīng)不少于10000個(gè)制劑單位，預(yù)混劑、可溶性粉劑不少于200公斤。大體積包裝的制劑（如靜脈輸液等）批量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，視具體情況而定。制劑質(zhì)量應(yīng)能代表規(guī)模生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)量。

（二）包裝及放置條件

穩(wěn)定性試驗(yàn)要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進(jìn)行，應(yīng)充分考慮到藥物在貯存、運(yùn)輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。

原料藥的加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應(yīng)與大包裝一致。藥物制劑應(yīng)在影響因素試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上選擇合適的包裝，加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。穩(wěn)定性研究中所用設(shè)備應(yīng)能較好地對(duì)各項(xiàng)試驗(yàn)條件要求的環(huán)境參數(shù)進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)。

（三）考察時(shí)間點(diǎn)

由于穩(wěn)定性研究的目的是考察獸藥質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，因此研究中需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察樣品的質(zhì)量變化。

考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)根據(jù)獸藥的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性趨勢(shì)設(shè)置。如長期試驗(yàn)中，總體考察時(shí)間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點(diǎn)的設(shè)置要考慮獸藥的穩(wěn)定性特點(diǎn)和劑型特點(diǎn)。對(duì)某些環(huán)境因素敏感的獸藥，應(yīng)適當(dāng)增加考察時(shí)間點(diǎn)。

（四）考察項(xiàng)目

穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目應(yīng)選擇在獸藥保存期間易于變化，并有可能影響獸藥的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目，具體品種的考察項(xiàng)目設(shè)置應(yīng)結(jié)合獸藥的特性進(jìn)行。

穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化，試驗(yàn)應(yīng)中止，改變?cè)囼?yàn)條件后再進(jìn)行。

1、原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括：

（1）性狀，如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超出擬定的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，晶型、水分等變化超出擬定的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

（2）含量測(cè)定超出擬定的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

（3）有關(guān)物質(zhì)，如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體的變化等超出擬定的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

（4）結(jié)晶水發(fā)生變化。

2、藥物制劑的“顯著變化”包括：

（1）含量測(cè)定中發(fā)生5%的變化；或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)的效價(jià)指標(biāo)。

（2）任何一個(gè)降解產(chǎn)物超出擬定的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

（3）性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(yàn)（如顏色、再混懸能力、結(jié)塊、硬度等）超出擬定的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

（4）pH 值超出擬定的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；

（5）制劑溶出度或釋放度超出擬定的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

（五）分析方法

評(píng)價(jià)指標(biāo)所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗(yàn)證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準(zhǔn)確性、靈敏度、重現(xiàn)性等。

三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法

根據(jù)研究目的和條件的不同，穩(wěn)定性研究內(nèi)容分為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)等。

（一）影響因素試驗(yàn)

在劇烈條件下進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，目的是了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。同時(shí)為加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)，還可為分析方法的選擇提供依據(jù)。

影響因素試驗(yàn)包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射試驗(yàn)。試驗(yàn)時(shí)將原料藥供試品置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于制劑產(chǎn)品，則將最小包裝的產(chǎn)品，單層排列置試驗(yàn)條件下進(jìn)行強(qiáng)光照射試驗(yàn)。如試驗(yàn)結(jié)果不明確，應(yīng)加試兩個(gè)批號(hào)的樣品。對(duì)于某些制劑，如軟膏、注射液，應(yīng)提供低溫條件下的試驗(yàn)數(shù)據(jù)（如注射劑的凍融試驗(yàn)），以確保在低溫條件下的穩(wěn)定性。對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的獸藥，如注射用粉針劑、溶液、消毒劑等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。

1、高溫試驗(yàn)

供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著變化（如制劑含量下降5%），則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60℃無顯著變化，則不必進(jìn)行40℃試驗(yàn)。

2、高濕試驗(yàn)

供試品置恒濕密閉容器中，于25℃、相對(duì)濕度（RH）90％±5％條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)（準(zhǔn)確稱取試驗(yàn)前后供試品的重量）。若吸濕增重5%以上，則應(yīng)在25℃、RH75±5％下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5~60℃，RH75％±1％）或KNO3飽和溶液（25℃，RH92.5％）。

3、強(qiáng)光照射試驗(yàn)

供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度4500±500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)。

以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)獸藥的性質(zhì)必要時(shí)可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，如考察pH值、氧、冷凍等因素對(duì)獸藥穩(wěn)定性的影響。

（二）加速試驗(yàn)

在超常條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)的目的是通過加快市售包裝中獸藥的化學(xué)或物理變化速度來考察獸藥穩(wěn)定性，對(duì)獸藥在運(yùn)輸、保存過程中可能會(huì)遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行模擬考察，并初步預(yù)測(cè)樣品在規(guī)定的貯存條件下長期穩(wěn)定性。加速試驗(yàn)應(yīng)取擬上市包裝的3批樣品進(jìn)行，溫度需比長期試驗(yàn)放置溫度至少高15℃。一般可選擇40±2℃、RH75％±5％條件下，進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察項(xiàng)目。如在6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件30℃±2℃、RH65％±5％同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。

對(duì)采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對(duì)濕度。對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝乳房注入劑等，加速試驗(yàn)應(yīng)在40℃±2℃、RH20％±5％的條件下進(jìn)行。

乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、眼膏劑、栓劑、澆潑劑、外用溶液劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用30℃±2℃、RH65％±5％（Na₂Cr₂O₇飽和溶液）的條件進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)溫度敏感藥物（預(yù)計(jì)需在冰箱中4~8℃冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在25℃±2℃、RH60％±5％條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保存的獸藥可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。

（三）長期試驗(yàn)

長期試驗(yàn)的目的是考察獸藥在運(yùn)輸、貯存、使用過程中的穩(wěn)定性，能更直接地反映獸藥穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。

應(yīng)取擬上市包裝3批樣品在25±2℃、RH60％±10％條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)在第一年一般為每3個(gè)月一次，第二年為每6個(gè)月一次，以后每年一次。對(duì)溫度敏感藥物的長期試驗(yàn)可在6℃±2℃條件下進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間同上。

（四）獸藥上市后的穩(wěn)定性研究

獸藥在注冊(cè)階段進(jìn)行的穩(wěn)定性研究，并不能夠完全代表實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性，具有一定的局限性。采用實(shí)際條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行的穩(wěn)定性考察的結(jié)果，是確定上市獸藥穩(wěn)定性的最終依據(jù)。

在獸藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，應(yīng)采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的獸藥繼續(xù)進(jìn)行長期試驗(yàn)，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行加速試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)。根據(jù)繼續(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，對(duì)包裝、貯存條件和有效期進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)。

獸藥在獲得上市批準(zhǔn)后，可能會(huì)因各種原因而申請(qǐng)對(duì)制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等進(jìn)行變更，一般應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以考察變更后獸藥的穩(wěn)定性趨勢(shì)，并與變更前的穩(wěn)定性研究資料進(jìn)行對(duì)比，以評(píng)價(jià)變更的合理性。

四、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià)

獸藥穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)是對(duì)穩(wěn)定性研究中的各項(xiàng)試驗(yàn)，如影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)中得到的獸藥穩(wěn)定性信息進(jìn)行系統(tǒng)的分析和結(jié)果判斷。

（一）貯存條件的確定

新藥注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)綜合影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合獸藥在流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語描述。

（二）包裝材料/容器的確定

根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初步確定包裝材料和容器，結(jié)合加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證采用的包裝材料和容器的合理性。

（三）有效期的確定

獸藥的有效期應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析得到，最終有效期的一般以長期試驗(yàn)的結(jié)果來確定。

由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，如差別較大則取其最短的為有效期。若數(shù)據(jù)表明測(cè)定結(jié)果變化很小，表明獸藥是很穩(wěn)定的，則可以不做統(tǒng)計(jì)分析。

五、名詞解釋

有效期：系指一段時(shí)間內(nèi)，上市包裝獸藥在規(guī)定的貯存條件下放置，其質(zhì)量仍符合注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

批次：按相同的生產(chǎn)工藝在一次生產(chǎn)過程中生產(chǎn)的一定數(shù)量的原料藥或制劑，其質(zhì)量具有均一性。

上市包裝：上市銷售獸藥的內(nèi)包裝和其他層次包裝的總稱。

六、附錄

（一）國際氣候帶

穩(wěn)定性長期試驗(yàn)所采用的一般條件是根據(jù)國際氣候帶制定的。國際氣候帶將全球分為I、II、III、IV 四個(gè)氣候帶，具體條件見下表：

①記錄溫度；②平均熱力學(xué)溫度

溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙-希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。在這四種氣候帶中，對(duì)于獸藥的質(zhì)量保證而言，條件最苛刻的是第四種氣候帶，即高溫又高濕的環(huán)境。中國總體來說屬于亞熱帶，推薦長期試驗(yàn)采用溫度濕度條件為：25℃±2℃，60%RH±10%RH，與ICH所采用的條件基本一致。

（二）對(duì)半通透性容器的一些要求

對(duì)于包裝在半通透性容器包裝內(nèi)的以水為溶劑的藥物制劑，除對(duì)其常規(guī)項(xiàng)目進(jìn)行考察外，還應(yīng)對(duì)其可能發(fā)生的水的損失進(jìn)行評(píng)價(jià)。此類獸藥應(yīng)能耐受低濕度環(huán)境。其加速試驗(yàn)應(yīng)在較低的相對(duì)濕度下進(jìn)行，推薦的試驗(yàn)條件如下：

加速：40±2℃/ RH 20%±5%

中等：30±2℃/ RH 40%±5%

長期：25±2℃/ RH 40%±10%

如果長期試驗(yàn)在25℃±2℃/40%RH±10%條件下進(jìn)行，并且在加速試驗(yàn)的6個(gè)月中發(fā)生了除水分減失以外的顯著變化，應(yīng)進(jìn)行中等條件下的附加試驗(yàn)。對(duì)于包裝在半通透性容器包裝內(nèi)的藥物產(chǎn)品，在經(jīng)過25℃±2℃/RH40%±10%條件下平衡放置3個(gè)月后，與其初始值發(fā)生5%的水分減失被認(rèn)為是顯著變化。

（三）穩(wěn)定性研究報(bào)告的一般內(nèi)容

注冊(cè)申請(qǐng)資料中研究數(shù)據(jù)應(yīng)完整、可靠，資料整理應(yīng)規(guī)范、清晰。穩(wěn)定性研究部分的申報(bào)資料應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1、供試獸藥的品名、規(guī)格、劑型、批號(hào)、生產(chǎn)者、原料藥的來源、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時(shí)間。應(yīng)明確給出穩(wěn)定性考察中各個(gè)批次獸藥的批產(chǎn)量。

2、各穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對(duì)濕度、容器的開放/封閉、直立/顛倒放置、容器中干燥劑的使用等。應(yīng)明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。

3、穩(wěn)定性研究中各考察項(xiàng)目的檢測(cè)方法和指標(biāo)的限度要求。

4、在研究起始和試驗(yàn)中間的各個(gè)取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際檢測(cè)數(shù)據(jù)，應(yīng)以表格的方式提交。

5、檢測(cè)結(jié)果和數(shù)據(jù)應(yīng)如實(shí)填寫申報(bào)，不宜采用“符合要求”等詞簡略表述。含量檢測(cè)結(jié)果應(yīng)該用每個(gè)制劑單位含有有效成分的量，如μg，mg，g 等表示，并給出其與初始值的百分比。如果在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了多次檢測(cè)，應(yīng)提供所有的檢測(cè)結(jié)果及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）。

6、應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析并得出初步的結(jié)論。

7、不同的試驗(yàn)條件、不同的時(shí)間點(diǎn)取樣檢測(cè)得到的圖譜均應(yīng)附在穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告之后。

（四）穩(wěn)定性研究重點(diǎn)考察項(xiàng)目

主要?jiǎng)┬鸵姼奖?，表中未列入的劑型的考察?xiàng)目，見藥典附錄有關(guān)劑型項(xiàng)下的要求。

附表：原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表

注：降解產(chǎn)物應(yīng)說明分解產(chǎn)物數(shù)目的變化及量的變化。

來源:獸藥評(píng)審中心

原文下載：

獸用化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則.docx