寵物用抗體外寄生蟲藥藥效評價試驗技術指導原則

一、概述

（一）定義與目的

寵物（犬、貓等）用抗體外寄生蟲藥是指用于防治寵物皮膚螨、跳蚤、蜱、虱子等感染引起寵物皮膚病的藥物。寵物用抗體外寄生蟲藥藥效評價試驗是寵物用抗體外寄生蟲藥的劑量確定試驗，也稱Ⅱ期臨床試驗，目的是了解不同劑量的受試藥物對靶動物的抗體外寄生蟲效果，確定受試藥物的治療作用和劑量。

（二）適用范圍

本指導原則適用于寵物用的抗體外寄生蟲藥物。按每種適應癥分別進行試驗，首選人工誘發(fā)感染，如果條件不允許可采用自然感染病例。

選擇自然感染病例，研究受試藥物對寄生蟲成蟲的藥效；也可以選擇少量最新野外分離的寄生蟲株進行誘導感染；對于稀有寄生蟲種類可以使用實驗室保存的寄生蟲株進行誘導感染。對于幼蟲階段的寄生蟲應當使用誘導感染；對于定居階段的寄生蟲只能使用自然感染病例。不能選用對藥物有耐藥性的寄生蟲種進行本試驗。

二、試驗設計

（一）試驗動物

1.品種：應與藥物申報應用的動物相同，品種不限，采用藥物擬用的代表性動物進行，注明動物品種、體型、體重、性別和年齡。避免使用可能過敏或中毒的動物。以成年動物為主，若藥物擬用于幼齡動物，則需要選擇幼齡動物。

2.來源：選用人工誘發(fā)感染時，動物應健康，從有實驗動物資質(zhì)證明的飼養(yǎng)單位購買。如果沒有資質(zhì)證明，動物應來源清楚，并經(jīng)檢疫合格后才能用于試驗。選用符合受試藥物目標適應癥的自然感染病例，品種不限，性別不限，應來源清楚，飼養(yǎng)規(guī)范，動物主人能較好執(zhí)行臨床獸醫(yī)醫(yī)囑。

3.數(shù)量：采用人工誘發(fā)感染，每組不少于6只；選用自然感染病例，每組不少于30只。

4.動物選擇標準

（1）人工誘發(fā)感染病例：選用健康成年動物，用人工感染體外寄生蟲（蟲卵）的方法誘發(fā)寄生蟲感染，觀察用藥前后病變情況。

（2）自然感染病例：試驗前制定試驗動物的選擇標準，注明其品種、體型、體重、性別和年齡。了解動物的用藥史，近期內(nèi)用過藥物的動物不應入選。

選擇依據(jù)是局部皮膚（或耳部）臨床癥狀和體表體外寄生蟲的檢出，計算局部病灶中體外寄生蟲的數(shù)量，確定體外寄生蟲感染的程度。每個試驗組中的動物應當加以標記，用適當?shù)姆椒ㄟM行重復，并在最終的報告中標明。

5.病例淘汰標準：使用受試藥物不足推薦的給藥療程的動物；因伴發(fā)其它疾病或需要聯(lián)合用藥，或中斷治療的動物，均應予淘汰。

（二）試驗藥物

1.受試藥物：受試藥物應與擬上市的制劑完全一致，有完整的產(chǎn)品質(zhì)量標準，有合乎規(guī)定格式的說明書。受試藥物應來源于同一批號，由申報單位自行研制并在GMP驗收合格的車間生產(chǎn)的樣品，并提供中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或農(nóng)業(yè)部認定的其他獸藥檢驗機構出具的產(chǎn)品檢驗合格報告。

2.對照藥物：對照藥物應當是已經(jīng)在我國批準上市，與受試藥物作用相似、適應癥相同的藥物。由申報單位提供，并提供中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或農(nóng)業(yè)部認定的其他獸藥檢驗機構出具的產(chǎn)品檢驗合格報告。

（三）給藥方案

按照受試藥物擬在臨床推薦的給藥方案給藥，包括給藥方法、給藥劑量、多次給藥的給藥間隔時間和療程等。對照藥物應嚴格按照批準的說明書給藥。

（四）試驗周期

對于人工誘發(fā)感染，從受試動物被人工感染體外寄生蟲出現(xiàn)局部臨床癥狀（紅疹、瘙癢、抓撓、皮屑、掉毛或斷毛等）后，按照受試藥物的適應癥與用藥說明進行給藥。

對于自然感染病例，根據(jù)體外寄生蟲的生活周期，確定抗體外寄生蟲藥物的試驗周期，按照受試藥物的適應癥與用藥說明給藥。停藥后7天內(nèi)至少隨訪1次。

（五）試驗分組

1.選用人工誘發(fā)感染，單方制劑試驗要求分成以下六組：

（1）空白對照（不感染不給藥）組；

（2）感染不給藥組（陰性對照組）；

（3）受試藥物推薦劑量加倍組；

（4）受試藥物推薦劑量組；

（5）受試藥物推薦劑量減半組；

（6）藥物對照組（陽性對照組）。

2.選用自然感染病例，單方制劑試驗要求分成以下五組：

（1）空白對照（不給藥）組；

（2）受試藥物推薦劑量加倍組；

（3）受試藥物推薦劑量組；

（4）受試藥物推薦劑量減半組；

（5）藥物對照組（陽性對照組）。

3.如為復方制劑還應增設單個藥物的推薦劑量組。

（六）觀察指標

詳細觀察并記錄試驗開始前、試驗開始后、給藥過程中和停藥后各個階段受試動物的生理狀態(tài)、臨床癥狀，以及癥狀的發(fā)生、發(fā)展、消失和轉(zhuǎn)歸情況；并按照試驗設計檢測必要的血液常規(guī)指標和生化指標；檢測與抗體外寄生蟲效果有關的指標，并盡量使用定量指標來評估藥效。

1.臨床檢查：進行臨床全身檢查，包括體溫、呼吸、心率等常規(guī)指標；局部檢查體表瘙癢程度、皮膚破損程度、紅疹或膿疹的數(shù)量，皮膚病灶的部位與分布情況等，觀察臨床癥狀的變化情況。

2.外寄生蟲檢查：檢測與驅(qū)蟲效果有關的指標。取患部皮膚，顯微鏡下觀察并計算局部病灶中體外寄生蟲的數(shù)量。

對于跳蚤感染，通過跳蚤數(shù)量、蚤糞分布與數(shù)量等，確定藥效。

對于虱子感染，通過皮膚病灶的程度、拔毛檢查等，確定藥效。

對于蜱叮咬性皮炎，根據(jù)蜱的數(shù)量和皮膚病損情況確定藥效。

對于疥螨感染，通過刮皮檢查確定疥螨的數(shù)量，結合局部皮膚癥狀綜合判斷藥效。

對于蠕形螨病，通過刮皮檢查蠕形螨的數(shù)量和細菌繼發(fā)性感染的情況，結合皮膚病灶的分布和程度綜合判斷藥效。

對于耳螨感染，通過外耳道分泌物的檢查，結合耳螨的數(shù)量與耳部炎性病灶的減輕程度，綜合判斷藥效。

3.病理剖檢：應對死亡的試驗動物進行病理剖檢，必要時進行相關的組織病理學檢查，并提供照片，以確定死亡與藥物之間是否存在一定關系。

（七）統(tǒng)計分析

選擇合適的統(tǒng)計分析程序，對數(shù)據(jù)進行分析。將受試藥物組間、受試藥物組與對照組（包括空白對照組、藥物對照組或感染對照組）進行顯著性比較，確定受試藥物的治療效果及其劑量。

（八）結果評價

藥效評價以皮膚（或耳部）中體外寄生蟲數(shù)量變化指標為主要判斷標準，結合臨床癥狀作綜合判斷。檢查每只動物的體外寄生蟲數(shù)（和蟲卵數(shù)），計算蟲體（蟲卵）減少率，按以下標準判斷各組的藥效：

1.有效：用藥治療期間和用藥結束后，皮膚（或耳部）的體外寄生蟲（和蟲卵）數(shù)量平均減少率≥90%，患部無瘙癢，無紅疹、皮屑或試驗動物自我啃咬的損傷。

2.無效：用藥治療期間和用藥結束后，皮膚（或耳部）的體外寄生蟲（和蟲卵）數(shù)量平均減少率<90%，患部仍有瘙癢，紅疹、皮屑等，動物自我啃咬性損傷明顯存在。

對于人工誘發(fā)感染試驗，受試藥物組應與感染不給藥組的體外寄生蟲（和蟲卵）數(shù)量平均減少率有顯著性差異（p<0.05）。

對于自然感染試驗，受試藥物組應與空白對照（不給藥）組的體外寄生蟲（和蟲卵）數(shù)量平均減少率有顯著性差異（p<0.05）。

三、試驗報告

為公正、科學地評價藥物療效，對試驗報告內(nèi)容做如下要求：

1.試驗目的。

2.試驗時間與地點。

3.試驗設計者、負責人、參加者姓名和電子郵箱。

4.對照藥物需注明獸藥名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、生產(chǎn)批號和用法與用量。受試藥物需注明獸藥名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、生產(chǎn)日期和生產(chǎn)批號等。

5.總結評價該藥物的療效，確認受試藥物的適應癥、推薦劑量、給藥方法、給藥次數(shù)和給藥間隔等。

6.試驗數(shù)據(jù)，應有詳細的試驗原始記錄。原始資料保存處、聯(lián)系人、電話。

7.試驗單位（加蓋公章）。

來源:獸藥評審中心

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